Het verhaal begint wanneer top privédetective Harry Goodman mysterieus vermist raakt. Zijn vermissing zorgt ervoor dat zijn 21 jarige zoon Tim op zoek gaat naar de reden van zijn verdwijning. In zijn zoektocht krijgt Tim hulp van de voormalige partner van zijn vader: Detective Pikachu, een schattige, hilarische maar verwarde detective. Als ze erachterkomen dat zij het enige mens-Pokemon duo zijn dat elkaar kan verstaan, besluiten Tim en Pikachu samen te werken om het mysterie te ontrafelen. Jagend op aanwijzingen reizen de twee door de straten van Ryme City, een zorgeloze, moderne metropool waar mensen en Pokémon naast elkaar leven in een hyperrealistische live-action wereld.