Comédienne Tina Fey geeft een nieuwe draai aan de moderne klassieker Mean Girls. Cady is nieuw op school en wordt toegelaten tot de top van de sociale voedselketen: het elitegroepje van populaire meiden dat 'The Plastics' wordt genoemd, aangevoerd door ‘queen bee’ Regina. Maar dan maakt Cady een grote fout door avances te maken bij Regina’s ex-vriendje Aaron. Als Regina er alles aan doet om Cady het leven zuur te maken, moet die dicht bij zichzelf blijven om zich staande te houden in de levensgevaarlijke jungle die de middelbare school is. Ondertussen probeert ze samen met haar vriendinnen om Regina ten val te brengen.