Tweevoudig Oscar winnaar Robert De Nero, Uma Thurman en Bill Murray spelen de hoofdrol in een totaal onmogelijke liefde.Detective Wayne Dobie (De Nero) uit Chicago is een verlegen, vriendelijke man die in vijftien jaar zijn pistool niet heeft getrokken. Zijn collega's hebben hem de bijnaam 'Mad Dog' gegeven, omdat het hem zo duidelijk ontbreekt aan lef.Maar als Dobie bij teoval het leven van Frank Milo (Murray), een plaatselijke gangster en woekeraar die wat bijverdient als stand-up comedian, krijgt hij zeer tegen zijn zin een bijzonder cadeau als dank: een weeklang het gezelschap van de mooie barjuffrouw Glory (Thuman).Voordat de week om is zijn de twee hevig verliefd op elkaar, wat leidt tot een woedende confrontatie met Milo. Nu moet Dobie zijn bijnaam 'Mad Dog' waarmaken, of het wordt 'geen lef, geen zaligheid' in deze unieke, hartverscheurende komedie.